EphrinB2通过调控Stat3和TGF-β/Smad3信号的相互作用，调节心肌纤维化
文章背景概述心力衰竭是多种心血管疾病的临床综合征,通过左室重构造成低发病率和死亡率,其中以心肌纤维化为主要病理转变。粗胞外基质在心肌间质中的过度沉积是心肌细胞遗失引发的修复过程的一部分,称作替代性纤维化。而反应性纤维化则是再次发生在心肌细胞没显著损失的情况下。 替代性纤维化主要再次发生在心肌梗死(MI)后的早期修缮阶段,反应性纤维化则一般来说经常出现在压力超负荷诱导的心肌多汁中。
文章背景概述心力衰竭是多种心血管疾病的临床综合征,通过左室重构造成低发病率和死亡率,其中以心肌纤维化为主要病理转变。粗胞外基质在心肌间质中的过度沉积是心肌细胞遗失引发的修复过程的一部分,称作替代性纤维化。而反应性纤维化则是再次发生在心肌细胞没显著损失的情况下。
替代性纤维化主要再次发生在心肌梗死(MI)后的早期修缮阶段,反应性纤维化则一般来说经常出现在压力超负荷诱导的心肌多汁中。这两种纤维化反应都会减少心肌硬度,随后重塑心室结构,造成膨胀和血管收缩功能障碍,最后造成心力衰竭。
心肌成纤维细胞分化为一种独有的细胞类型并不会造成心肌纤维化。肌出纤维细胞也有可能与受损心脏内的其他多种细胞类型再次发生转分化,造成粗胞外基质分解减轻,从而造成心脏重塑。
由于其在心脏纤维化过程中的关键作用,心肌肌出纤维细胞活化是一个最重要的化疗靶点,倍受注目。EphrinB2(胆红细胞生成素分解肝癌相互作用体B2)是胆红细胞生成素分解肝癌B受体的细胞表面跨膜配体,是一种关键的双向信号分子,在哺乳动物中普遍传达。在与附近细胞上产生胆红细胞生成素的肝癌B受体融合时,EphrinB2不仅通过转录产生胆红细胞生成素的受体酪氨酸激酶(tyrosinekinase)收到相反信号,而且还启动时称作偏移信号的内在信号。
新的研究指出,在发育和疾病进展过程中,EphrinB2偏移信号转导在血管分解中起着关键作用。EphrinB2的几乎失活和EphrinB2胞内结构域的缺陷都会伤害小鼠的血管分解并造成胚胎丧生。Foo等人仔细观察到,EphrinB2缺乏症小鼠在真皮组织出现异常血管周围展现出出有出现异常纤维化,这指出EphrinB2信号有可能在纤维再次发生中起起到。
有研究找到EphrinB2具备维护肾损伤的有益起到。但也有研究找到在特发性肺纤维化患者的培育成纤维细胞中,EphrinB2传达减少,并且需要在体外诱导人肺出纤维细胞分化为肌出纤维细胞。综上所述,这些找到提醒:EphrinB2有可能对纤维化有的组织特异性的起到。
然而,EphrinB2在心肌纤维化中的起到尚能不确切。2017年,浙江大学医学院附属第二医院心内科和英国伦敦国王学院BHF中心心血管科Sheng-anSu等人在《CirculationResearch》(IF=15．862;SCI医学1区)公开发表了为题“EphrinB2RegulatesCardiacFibrosisThroughModulatingtheInteractionofStat3andTGF-β/Smad3Signaling”的文章。所用到的主要方法1．临床的组织样本检测2．小鼠模型:MI模型;心肌多汁3．成像心动图测量心功能指标4．快病毒结构5．质粒建构6．原代细胞的萃取及检验7．CO-IP8．免疫组化9．免疫荧光染色10．天狼星白染色;11．伤口伤口实验和细电子货币实验文章主要内容摘要背景:无论病因如何,心脏纤维化是造成心力衰竭的左心室重构的一个少见特征。EphrinB2(产生胆红细胞生成素的肝癌相互作用体B2)是哺乳动物体内普遍传达的一种关键的双向信号分子,在发育和疾病进展过程中对血管分解至关重要。
最近,有报导称之为,EphrinB2能维护肾脏免遭受损引发的纤维化。然而,其在心肌纤维化中的起到有待阐述。
目的:探究EphrinB2在心肌纤维化中的起到及其在病理重塑过程中的起到机制。方法与结果:EphrinB2在晚期心力衰竭患者心肌及心肌梗死和血管紧绷素II灌入致心肌多汁小鼠模型中均高传达,并常有肌出纤维细胞活化和胶原纤维沉积。相比之下,心肌内静脉注射装载EphrinB2shRNA的慢病毒可提高心肌梗死小鼠模型的心肌纤维化和心功能。此外,体外培育的心脏成纤维细胞的研究指出,EphrinB2增进心肌成纤维细胞在常氧和氧气条件下分化为肌出纤维细胞。
在机制上,EphrinB2通过转录Stat3和TGF-β/Smad3信号充分发挥了对心肌成纤维细胞的胆纤维化起到。本文更进一步确认EphrinB2调节了Stat3和Smad3之间的相互作用,并确认Smad3的MAD同源2结构域和Stat3的螺旋结构域及DNA融合结构域细胞内了这种相互作用。
结论:本研究首次说明了EphrinB2在心肌纤维化中的胆纤维化起到是通过Stat3与TGF-β/Smad3信号的相互作用构建的,指出其可以在纤维化疾病和心力衰竭中作为一个很好的化疗靶点。
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